Bu dönemde imparatorluğun doğu illerini tehdit ile başlayan Pers tehlikesi, İmparator Valerian'ın (253-260) esir düştüğü 260 yılındaki savaştan sonra ciddi boyutlara ulaşmış ve nihayet 256 yılında kent ilk defa Şapur I (Sapor I) tarafından işgal edilmiştir. 260 yılı Haziran ayı sonlarında kenti ikinci kere ele geçiren Persler, Antakya'yı yağma ederek yakıp yıktılar ve bir harabe haline getirdiler. Suriyeli esirleri İran'a götüren Şapur, orada kendi adına yaptırdığı Cünd-i Şapur kentine yerleştirdi. Suriyeliler'in İran'a götürülmelerinde, Romalı sanatkarlar ve Suriyeli yapı ustalarından, İran'da istifade edilmesi amacı da yer almakta idi.



Perslere karşı kazanılan bir kaç başarı üzerine bağımsızlığını ilan eden Palmura Kraliçesi Zenobia, 268 yılında Antakya'yı işgal etti. Ancak bir kaç yıl sonra İmparator Aurelianus ile girişilen ve Zenobia'nın esir düşmesi ile sonuçlanan mücadeleyi takiben Antakya eski günlerine döndürülmesi ve bu olaylarda uğramış olduğu tahribatın giderilmesi amacıyla İmparator Probus (276-282) döneminde özel ilgi altına alındı.Antakya'yı bir kaç kere ziyaret etmiş olan İmparator Diocletian (284-305) döneminde, ada üzerindeki hipodroma bitişik (İstanbul ve Selanik'te olduğu gibi) muhteşem bir saray inşa edildi.

Konrad Celtes in vasiyeti gereği 1508 yılında dostu Konrad Peutinger e intikal etmiş olan Peutinger levhaları onbir levhadan oluşan bir haritadır çok ünlü üç şehir : Roma Antakya ve İstanbul birer figürle sembolize edilmiştir Tam ekran için Tıklayınız...

Başkent Roma'dan bu kadar uzaktaki bir kentte imparator için bir saray inşa edilmesi, imparatorluğun doğu sınırlarının korunmasında Antakya'ya ne kadar önem verdiğini göstermesi bakımından ilginçtir. Bu dönemde ayrıca kentte beş yeni hamam ile bir savaş araçları fabrikası ve zahire ambarları inşa edildi.
İmparator Büyük Konstantin'in (Constantinus Magnus, 306-337) Antakya'da inşa ettirdiği en önemli yapı, 327 yılında başlayıp 341'de tamamlanmış olan sekizgen planlı, iki katlı büyük kilisedir (Domus Aurea). Üst katı kadınlara ait olan, zemini taş döşeli kilisenin, ahşap olan kubbesinin iç yüzü altın yaldızla tezyin edilmiş, içi heykellerle süslenmiş, sütunları parlak mermerlerden yapılmıştı. Altın Kilise adıyla anılan bu mabed muhtemelen ada üzerinde, imparator sarayına yakın bir yerde inşa edilmişti. İmparator yeni başkenti Constantinople'a konmak üzere, Antakya'dan bazı hayvan heykelleri götürmüştür. Büyük Konstantin dönemi imparatorluktaki eyaletler asarı ticaret yanında Hint ve Uzak Doğu ile ticaretin geliştiği, bu nedenle Antakya'da ve diğer Suriye kentlerinde refah seviyesinin yükseldiği yıllardır.
Pers hükümdarı Şapur II.'nin 337 yılında Mezopotamya'ya saldırması ile yeniden alevlenen Pers tehdidi karşısında Antakya, İmparator Constantius II (337-361) ve sonra İmparator Julian (361-363) tarafından İran'a yapılan seferlerde bir üs olarak kullanılmıştır. Büyük Konstantin döneminde 327 yılında yapımı başlamış olan sekizgen kilise 341 yılında ibadete açılmıştır.
Antakya'nın yerini suyunu ve havasını çok seven Valens'in imparatorluğu döneminde (364-378), 365 tarihindeki zelzeleden zarar gören kentler arasında Antakya'da vergiden muaf tutulurken, kolonadlı caddelerin kesiştiği yerde Valers Forumu olarak bilinen meydan inşa edildi. Bir kısmı örtülü olan meydanın üstü açık bölümünü çevreleyen portiklerin sütunları salona mermerleri ile yapılmış, döşemesi mozaiklerle kaplanmış, meydanın ortasındaki sütunun üzerine imparatorun heykeli konmuştu. Ayrıca ada üzerindeki hipodrom civarında Valens adına bir de hamam inşa edilmiştir.
İmparator Theodosius I (379-395) döneminde kentin yerleşim alanı büyütülmüş, adayı kente bağlayan köprü genişletilerek üstü örtülü hale getirilmiş, Commodus döneminde yapılmış olan güreş alanı (Plethrion) genişletilmiş, Daphne'de bir saray inşa edilirken, suları ve yeşillikleri ile ünlü Antakya'nın bu güzel sayfiye yerindeki selvi ağaçlarının kesimi yasaklanmıştır. Pagan mabetlerinin yıkımı kampanyası sonucu elde edilen malzeme ile köprüler, yollar ve su kemerleri onarılmıştır.
Theodosius I'in ölümünden hemen sonra, Kafkaslar üzerinden gelerek Anadolu'yu istila eden Batı Hunlarının doğu bölümüne ait olan, Kursık ve Basık komutasındaki Hun atlıları Çukurova'yı istila ettikten sonra, Ortadoğu'nun en sağlam surları ile korunan Urfa ve Antakya kalelerini kuşatmışlar ancak bu kentleri zaptetmeden güneye inmişlerdir.
İmparator Theodosius II (408-450) Antakya'nın imarına çok ilgi göstermiş bir imparatordu. İmparatoriçe Eudocia'nın Mudüs'e giderken Antakya'yı ziyaret etmesi şerefine heykeller dikilmiş, kentin büyümüş olması nedeniyle surlar, güney yönünde bir Roma mili kadar genişletilerek tahkim edilmiştir. Daphne'ye giden yolda Altın Kapı adı ile yeni bir kapı kent içinde inşa edilen bazilikalar (ki 439'da inşa edilenin içi altın mozaiklerle kaplı idi) bir stoa ve Hıristiyanlığın ilk yıllarında, Trajan döneminde Roma'ya gönderilerek orada vahşi hayvanlara parçalatılan piskopos Ighatius adına St Ignatius Kilisesi bu devirde yapılmış belli başlı yapılardır.


Antakya'nın Kapılarından demir kapı (Bab-ı Hadid) Tam ekran için Tıklayınız...



İmparaton Justinus I (518-527) dönemi ile bunu takip eden dönemler 458 depreminin arkasından kısa aralıklarla bir zincir halinde devam ederek Antakya'nın ikbal döneminin sonunu belirleyen büyük felaketlerin cereyan ettiği yıllardır.
525 yılı Ekim ayında kentte çıkan büyük bir yangın çok sayıda binanın kül olmasına ve çok sayıda insanın ölmesine neden olmuştur. Bundan bir yıl sonra, 526 senesi Mayıs ayının 29. günü akşama doğru vukubulan deprem, Malalas'a göre 250.000, Procopius'a göre 300.000 kişinin ölümüne neden olurken, kentin hemen tamamı tahrip olmuş, ayakta kalabilen yapılar da depremden sonra çıkan yangında kül olmuştur. Bu felaketin yol açtığı kargaşada halk kenti yağma etmiş, birbirlerini öldürmüş ve korkarak kenti terk etmiştir. Daphane ve Seleucia Pieria da bu depremden büyük ölçüde zarar görmüştür. İmparator tarafından kentin süratle imarı, su kemerleri, hamamlar ve köprülerin onarımı için büyük meblağlar gönderilmiştir. Müstakbel imparator Justinianus I ve Thedora bu felaket üzerine Antakya'da kiliseler, hamamlar, sarnıçlar ve imarethaneler yaptırarak kente olan ilgilerini ifade etmişlerdir. Theodora'nın yaptırdığı Archangel Kilisesi'nin sütunları, İstanbul'dan gönderilmiştir.
İmparator Justinianus I (Büyük Justiniyen 527-565) döneminde felaketler arka arkaya devam ederek Antakya'nın sonunu hazırlamıştır. 21 Kasım 528'de başlayan depremde hemen hemen bütün yapılar ile surlar yıkılırken, 526 depreminden yıkılarak onarıma alınan bütün binalar da yerle bir olmuştur. Tanrının gazabının üzerlerinde olduğuna inanan halk kenti terk ederek dağlara kaçmıştır.
Hacı Kürüş deresi (Antik Çağda Parmenius) üzerinde o çağlardan kalma Demir Kapı (Bab-ı Hadid) Tam ekran için Tıklayınız...

İmparator ve İmpardtirice Theodora, 526 depreminden sonra yaptıkları gibi, bu kere de kente armağanlar göndermişlerdir. 5.000 kişinin öldüğü bu felakette tanrının gazabına teskin etmek ümidiyle kentin ismi Theoupolis olarak değiştirilmiştir.
Bu tarihlerde Perslerin imparatorluk sınırlarını tehdit eden akınlara başlamaları karşısında son depremlerin surlar üzerinde yaptığı büyük tahribat nedeniyle savunmanın zayıflamış olması Antakya halkının kenti terk ederek kıyılara doğru çekilmesine neden olmuştur.
Nihayet, Suriye toprakları 540 yılı Haziran ayında Husrev I (Chosroes 591-579) orduları tarafından Akdeniz kıyısına kadar istila edilirken,Haleb ve Apameia ile birlikte imparatorluğun doğudaki en önemli askeri ve kültürel merkezi olan Antakya'da işgal edilmiştir. Husrev'in kenti işgalden vazgeçmesi karşılığı istemiş olduğu fidyenin verilmemiş olması nedeniyle kent yağma edilmiş, yağma bittikten sonra yakılmış, hayatta kalanlar esir edilerek İran'a götürülmüştür. Daha fazla tahribat yapmaması ve bölgeden çekilmesi karşılığı bir fidye ödenmesi neticesinde İran'a dönen Husrev, Antakya'dan elde ettiği ganimet ve aldığı fidye ile yeni bir kent kurmuş ve getirdiği esirleri buraya yerleştirmiştir.
Son 10-15 yıl içinde kentin başına gelen bu zincirleme felaketler sonucu, kentin nüfusu bir hayli azaldığından, İmparator Justinianus tarafından imparatorluğun prestijinin tekrar kazanılması amacını hedef alan, kentin yeniden imarı da o ölçüde lyavaşlamıştır. Örneğin, kolonadlı caddenin genişliği yarıya inerken, uzunluğu azaltılmış olan surların başka yönlere yapılan ilaveler ile savunma gücü arttırılmıştır. Bunun yanında kente su getiren sistem ile kanalizasyon tesisatı elden geçirilirken,harap olan kiliseler ve umumi yapılar onarılmış, yenilerinin inşaasına başlanmıştır. Şiddetli yağmurlar sonucu gerek Parmenius Inmağı'ndan (Bugünkü adı Hacı Kürüş) gelen sel sularının ve molozların yaptığı zararı önlemek, gerekse Antakya'nın su sorununa çare olmak amacıyla bu ırmak üzerinde bir bent yaptırılarak suların kontrol altına alınması, eskiden beri kentin önemli dertlerinden biriydi. Bu görevi yapmakta olan Bab-ı Hadid (Demir Kapı) civarındaki surlarda Justinian devri örgü tekniğine rastlaması, bu imparator zamanında Bab-ı Hadid'de bazı çalışmalar yapıldığını göstermektedir.


İmparator Justin II

Pers istilasından iki yıl sonra Antakya'nın onarım faaliyeti devam ederken Mısır'da ortaya çıkan ve 542'de Antakya'ya ulaşan veba salgını, 551 Temmuz ayında vukubulan bir dizi deprem, 557 yılındaki bir başka deprem ve 560 yılındaki ikinci veba salgını, felaketler zincirinin diğer halkalarını oluşturmuştur.
561 yılında, Perslerle dana önce yapılmış olan barış antlaşması gereğinde verilmesi gereken yıllık verginin İmparator Justin II (565-578) döneminde ödenmemesi üzerine, 573 yılında Antakya varoşlarının Pers suvarileri tarafından yakılmasının ardından, 577 yılındaki depremde Daphne yerle bir olmuştur.


İmparator Maurice Tiberius (582-602) döneminde, talihi tekrar parlamaya başlayan Antakya'da 588 yılı Ekim ayının son günü saat 21.00'de başlayan bir dizi depremden 60.000 kişi hayatını kaybederken çok sayıda yapı, bazılarının temelleri toprak üzerine çıkacak kadar ağır tahribata uğramış, Büyük Kilise ile aşağı surların üstündeki kulelerin tamamı yıkılırken, depremin neden olduğu yangınlar felaketi daha da arttırmıştır. Bu felaket sonunda kentin onarılması için, imparator para yardımı yapmıştır.
İmparator Maurice Tiberius

606-607 yıllarında Persler'in Suriye ve Ön Asya'ya yaptığı hücumlar, İmparator Heraclius (610-641) dönemine rastlayan 613 yılında imparatorluk ordusunun Antakya yakınında büyük bir yenilgiye uğraması ile devam etmiş ve kent tekrar Persler'in işgaline uğramıştır. Bu işgal içinde Suriye'nin de bulunduğu imparatorluğun doğu topraklarının 628 yılında Bizans'a iade edilmesine kadar devam etmiştir.