Hz. Muhammed'in ölümünden bir kaç yıl sonra başlayan Arap fütuhatı, on yıl içinde İran'ın yanısıra Bizans'ın doğu eyaletlerini de Arap hakimiyeti altına aldı. Halife Ömer yönetimindeki Araplar'ın 634 yılından itibaren Bizans topraklarına girmesi ile başlayan Suriye ve Filistin'in istilası, Heraclius döneminde 20 Ağustos 636'da yapılan Yermük savaşında, Bizans kuvvetlerine karşı kazanılan zafer sonucu Kudüs'e kadar uzanırken, bu arada Antakya hicretin 17. yılında (Miladi Mart 638) Ebü Ubeyde bin Cerrah kuvvetlerine karşı kısa bir direnmeden sonra teslim oldu.
Bu olay ile 9 asırdan bu yana devam eden ve Roma İmparatorluğu döneminde Doğunun Kraliçesi olarak anılan imparatorluğun doğu sınırında önemli bir askeri üs, bir kültür ve ticaret merkezi olan Antakya'nın tarihinde bir dönem kapanmış, asırlar boyu Roma ve Bizans kültürü yanında Hıristiyanlık ile yoğrulmuş olan mahalli özelliklerin İslam medeniyeti ile karışmasından meydana gelen bugünkü İslam kenti karakterinin oluşmasına neden olacak yeni ve uzun bir dönem açılmıştır.
Antakya, bundan sonraki yüzyıllarda da, Hıristiyan alemi için cazibisini daima korumuş, tekrar ele geçirilerek eski günlere dönmesi, her zaman gerçekleşmesi arzulanan bir rüya olmuştur. Bu rüya bir asır tekrar Bizans ve iki sıra yakın bir süre Haçlı Prensliği hakimiyeti sayesinde kısmen de olsa hakikat haline gelmiştir.
Araplar ile Bizans arasındaki ilişkilerde Antakya, tıpkı Roma-Pers ilişkilerinde olduğu gibi bir uç şehir olarak askeri önemini sürdürmüştür. Sugur adı ile anılan Arap-Bizans sınır kentleri arasında Antakya, Adana, Tarsus, Misis, Anazarba kent ve kaleleri, Arap topraklarının Suriye ucunu diğer adıyla Sugurü'ş-Şammiyye'yi oluşturmakta idiler.
BİZANS VE ARAP HAKİMİYETİ DÖNEMİNDE TİCARİ HAYAT
Antakya'nın son parlak yıllarını yaşadığı Bizans tarihinin en kudretli imparatorlarından biri olan İmparator Justinianus döneminde özellikle Suriye ve Filistin'de zanaat ve ticaret hayatında büyük bir canlılık yaşandı. Bu dönemde Avrupa ile Asya arasındaki mal akışında Akdeniz ticareti, Grek ve Suriyeli tüccarların elinde olup, ilişkilerindeki esas ağırlığı, Hindistan ve Çin ile yapılan ticaret teşkil ediyordu. Persler'in, Suriye ve Önasya'ya hakimiyetleri bu ticari faaliyetin büyük oranda aksamasına neden olmuştur.
Doğunun lüks tüketim malları içinde ipek, Bizans'ın özellikle ihtiyaç duyduğu bir meta idi. Bizanslı casusların ipeğin üretim biçimini ve ipek böceğini gizlice Bizans'a getirmeleri, ipek üretiminin kısa sürede özellikle Antakya ve İstanbul'da parlak bir seviyeye ulaşmasına ve devletin en büyük gelir kaynağı haline gelmesine imkan vermiştir.
Roma Çağında Suriye'nin siyasi ve kültür merkezi durumunda olan Antakya'nın bu görevini Arap hakimiyeti süresince Şam yüklendi. Hatta bu dönemde Arap fütuhatında kurulan ikinci derece önemi olan bazı askeri karargahlar bile (Cabiiye ve Dabık gibi) zaman içinde gelişerek birer kent haline gelirken, merkez durumundaki eski şehirleri geride bıraktılar.
IX-X. yüzyıllarda Şam ile beraber Harran ve Bağdat yanında, Halife Ömer zamanında inşa edilmiş olan Basra ve Küfe, Arap alemindeki ilim hayatının merkezleri haline gelirken Antakya eski ihtişamını kaybetti ve giderek islam aleminin küçük ve önemsiz bir kenti haline geldi.
Bu çağda kentte inşa edilen yapılan, yeni kurulan mahalleler açılan sokaklar gibi imar faaliyeti olarak ifade edilebilecek çalışmalar hakkında Roma dönemindekine benzer şekilde detaylı bilgilere hemen hemen hiçbir kaynakta rastlanmamakta, askeri ve siyasi olaylar içinde Antakya, yeri geldikçe sadece isminden bahsedilen bir kent olarak yer almaktadır. Bunun sebebi, yüzyıllar içinde değişmiş olan koşullar nedeni ile kentin artık askeri, siyasi ve ekonomik bir merkez olma niteliğini eskiye nazaran bir hayli yitirmiş olmasıdır.
Roma ve onu takip eden Bizans döneminde, asırlarca devam eden huzur ve emniyeti, tüccarların denizden ve karadan korkusuzca ticaret yapmalarına imkan verirken, VII. yüzyıldan itibaren başlayan Bizans-Pers mücadelesi ve hemen sonrasındaki Arap fütuhatı, bu bölgede yer alan kentlerdeki huzur ve emniyetin kalkmasına ve bunun tabi bir sonucu olarak ticari hayattaki canlılığın azalmasına neden olmuştur.
Halbuki VII. yüzyılda Hindistan ve Çin'den gelen malları pazarlayan Suriyeli tüccarlara Akdeniz'in hemen her limanında İstanbul'da, İskenderiye'de ve hatta Marsilya ve Napoli'de rastlamak mümkündü. Batılı tacirler de doğunun cazip ürünlerini İskenderiye, Sur, Beyrut ve Antakya gibi Doğu Akdeniz kentlerinde kurulan pazarlarda kolaylıkla bulunabilmekte idiler.
Bizans döneminde imparatorluğun en mamur ve zengin eyaletlerinden biri olan Suriye'nin merkezi Antakya'dan bahseden Procopius, kentin zenginliği, yüzölçümü, nüfusu, güzelliği ve anıtları ile doğudaki Roma kentlerinin başında geldiğinden bahseder. Antakya'nın 570 seneleri civarındaki lüksü ve ihtişamı karşısında S. Antonin Martyr, hayretler içinde kaldığını ifade etmiştir.
X. yüzyılda doğudan gelerek Suriye'nin ticari merkezi durumunda olan Haleb'e varan emtianın bir kısmının Akdeniz'e ulaştırılmasında Antakya adeta bir antrepo görevi yapıyordu. Bu yüzyılda Arap tacirler ile batılı tacirler arasında mal değiş-tokuşunun yapıldığı önemli pazarlar arasında Antakya, Trabzon ve İskenderun yer almakta idi. Arap, Bizanslı ve Vedenikli tacirlerin yanısıra Yahudi tacirleri de Asi'nin denize kavuştuğu yerden Asya topraklarına girip Antakya ve Haleb'i geçerek Fırat yatağını Bağdat'a kadar izledikleri ve oradan Basra Körfezi yoluyla Hind Denizi'ne çıktıkları bilinmektedir. Bu seferlerde batıdan doğuya hadımlar, kadın ve erkek esirler, Bizans'tan ipek ve ipekli mamuller, kürkler ve kılıçlar, doğudan batıya misk, sarısabır, kafur, tarçın ve buna benzer ürünler sevketmekte idi.
Abbasi Halifeliği hakimiyetindeki Antakya'da Halife Mutasım devrine rastlayan 840 yılında Bizanslıların, deniz yoluyla kenti basarak tacirleri soymaları ve halkı esir etmeleri üzerine Mutasım'ın emri ile bir kale inşa olundu. 865 yılında vukubulan büyük zelzele, Lazkiye ile birlikte Antakya'da da büyük zarara neden olurken, 1500 bina tahrip oldu ve surlar üzerindeki 90 kule yıkıldı.