XI. yüzyılın ikinci yarısından itibaren Bizans topraklarına yaptıkları akınlar ile bazı yöreleri ele geçirmiş olan Türkmenler, Selçuklu Devleti kanadı altında olmalarına rağmen devletçe belirlenmiş bir programa göre hareket etmemekte idiler. Büyük Selçuklu Sultanı Tuğrul Bey (1040-1063) döneminde, 1054'den itibaren düzenli ordular ile yapılan akınlar sonucunda Kızılırmak'a kadar uzanan bir alan içinde, Bizans'a ait bir çok kale ve askeri mevki ele geçirerek tahrip edilmiştir.
Sultan Alparslan (1063-1072) döneminde de sürdürülen bu fetih harekatında Bekçioğlu Emir Afşin, 1067-1068 yılları arasında Bizans topraklarına yaptığı akınlarla, Antakya yörelerini istila ve yağma etmiş ve 1068'de Antakya'nın Bizans valisinden 100 bin altın, değerli giysiler ve savaş aletleri almıştır.
Bizans ile Selçuklu Devleti arasındaki mücadelenin bir dönem noktası olan ve Anadolu'daki Selçuklu hakimiyetini kesin olarak sona erdirmek amacı ile hareket eden İmparator Romanos Diogenes komutasındaki Bizans ordusu ile Mısır'ı fethetmek üzere 1070 yılı ortalarında Anadolu'ya giren Sultan Alparslan komutasındaki Selçuklu ordusu arasında, 19 Ağustos 1071'de Malazgirt'te yapılan savaşta kendisi de esir düşmek suretiyle yenilen Bizans imparatoruyla aktedilen barış antlaşması içinde aralarında Antakya kalesinin de bulunduğu bir kaç askeri noktanın Selçuklulara bırakılması koşulu da yer almakta idi. Ancak Romanos Diogenes yerine seçilen yeni imparator Mikhail VII Dukas'ın (1071-1078) antlaşma şartlarını tanımaması üzerine, Antakya kısa bir süre daha Bizans hakimiyetinde kaldı. Bu yıllarda (1072), St. Peter Kilisesi'nin yakılmasından sonra Antakya'da büyük bir deprem olduğu, Rum Patriği ile beraber bin kişinin toprağa gömüldüğü, Müverrih Vardan'ın verdigi bilgiler arasındadır.
Malazgirt zaferinden sonra, bir program dahilinde Anadolu'nun fethine başlanmış olan Sultan Melikşah döneminde (1072-1092) Kutalmışoğlu Süleyman Bey, 1074 yılında Antakya'yı kuşattı. Kentin Bizans Valisi Isaakios Komnenos'un yenilgisi ile sonuçlanan savaştan sonra yapılan anlaşma gereği, Antakya ve yöresinin yağma akınlarından korunması karşılığı olarak Bizans'ın her yıl 20 bin altın verilmesi şartı ile kuşatma kaldırıldı.
Selçuklu birliklerinin yaptığı akınlar yanında, yöreye yerleşmiş olan Türkmenler de yaptıkları akınlarla Bizans topraklarını taciz etmekte idiler. 1077 yılında Ahmedşah isimli Türkmen Beyi Haleb emirliğine bağlı güçlerle Antakya'yı kuşatmış ve 5 bin altın karşılığı kuşatmaya son vermiştir.
1084 yılında Vali Philaretos, türk asıllı olması muhtemel İsmail isimli müslüman birini yerine bırakarak Antakya'dan Urfa'ya gitti. Çok sert mizaçlı ve zalim bir vali olan Philaretos'un kentten ayrılmasını fırsat bilen halk, askerler ve bu bahane ile İsmail tarafından hapisten kurtarılan Philaretos'un oğlu Barsama'nın desteği ile İznik'te bulunan Kutalmışoğlu Süleyman Bey'e Antakya'nın kendisine teslim edileceğine dair bir mesaj gönderdiler. Bu mesaj üzerine, 1084 yılında hareket ederek Kuzey Suriye'ye yeni bir sefer düzenleyen Kutalmışoğlu Süleyman Bey, 300 atlı ile Antakya surları önüne geldi.
Mencekoğlu adlı bir Türkmen beyinin atlı kuvvetlerinin de katıldığı kuşatmada Süleyman Bey, İsmail ile yaptığı işbirliği sonucu, 12 Aralık 1084 Cumartesi günü bir kısım askerini gizlice kente sokarak hazırlıksız ve savunmasız olan Antakya'yı kolayca ele geçerdi. Kente yayılan atlılardan kaçan halkın bir kısmı Habi Neccar Dağı'na çıkarken, bir kısmı iç kaleye sığınmış, bir kısmı da kenti terk etmiştir.
Bu harekatta Süleyman Bey, askerlerinin bir bölümünü Asi Nehri mansabından gemilere bindirilerek surlar önüne getirmiş ve kentte Faris Kapısı (Halep kapısı)dan girmiştir. İç kale dışında kente hakim olan Süleyman Bey, Hıristiyanlara dokunulmaması, Hıristiyan kızlarla evlenilmemesi, evlere girilmemesi, halktan birşey alınmaması, esirlerin salıverilmesi, ele geçirilen ganimetlerin kent dışına çıkarılmayıp düşük bedelle de olsa içerde satılması konularında buyruk çıkarmıştır.
Kentteki en büyük mabed olan Kawsyana yani Mar Cassianus Kilisesi içindeki altın, gümüş ve değerli eşyalar alındıktan sonra camiye çevrilmiş, 17 Aralık 1084'de 110 müezzinin okuduğu ezandan sonra Süleyman Bey'in de katıldığı cuma namazı kılınmıştır. Bu gelişmeler üzerine iç kalede direnmekte olan Bizans birliği de 12 Ocak 1085'de teslim olmuştur. Hıristiyan halkın ibadet edebilmeleri için Meryem Ana ve St. George (Aziz Cercis) adlı iki kilisenin inşasına izin verilirken savaş sırasında yıkılan yerler onarıldı.
Hristiyan aleminin en kutsal yerlerinden biri olan Antakya'nın fethi, Sultan Melikşah'a bildirilmiş ve Isfahan'da kutlama törenleri yapılmıştır. Antakya'nın fethi ile ilgili olarak kentin valisi Filaretos (Ermeni asıllı olduğunu söyleyen Philaretos Brachamios) ile oğlunun kenti Süleyman Bey'e teslim etmiş olduklarına dair rivayetler muhtelif kaynaklarda birbirinden çok az farkla aşağı yukarı aynı şekilde anlatılmaktadır. Urfalı Mateos, kuşatma sırasında Filartos'un (Filaretos) Urfa'da olduğunu söyler. Abu'l Rarac Tarihi'nde ise Pilardos'un (Filaretos) kenti bırakarak İstanbul'a gittiği sırada İranlı Vali İsmail'in yardımı ile kentin ele geçirildiği anlatılır.
Claude Cahen, Antakya'daki yeri halktan Süleyman'a çağrı geldiğini yazarken, Osman Turan İslamiyeti kabul eden Filaretos'a kızan halkın oğlu da dahil olmak üzere Süleyman'ı davet ettiklerini söyler.
Anadolu ile Suriye'yi birbirine bağlayan önemli bir ticaret yolu üzerindeki Antakya'nın fethi sonucu, sınırları Haleb'e dayanan Kutalmışoğlu Süleyman Bey ile Sultan Melikşah'un kardeşi Dımışk Meliki Sultan Tutuş arasında bölgeye hakim olma konusundaki mücadele nihayet birbirleriyle akraba olan bu iki Selçuklu kumandanını karşı karşıya getirdi. 5 Haziran 1086'da Haleb yakınında yapılan savaş bir başka Selçuklu Meliki, Sultan Tutuş'un hakimiyetine girdi.
Bu kanlı mücadeleden bir süre sonra 1086 yılı Aralık ayında Haleb'e gelen büyük Selçuklu Sultanı Melikşah, Tutuş'u sadece Dımışk (Şam) meliki olarak bırakıp Antakya'ya Yağı-Sıyan'ı vali tayin etmek suretiyle kenti doğrudan doğruya imparatorluğa bağladı.
1091 yılı eylül ayındaki şiddetli depreminin Antakya'da büyük tahribat yaptığını, surların büyük bir kısmı yıkılırken, kulelerin devrildiğini, bir çok insanın yıkılan evler altında can verdiğini Urfalı Mateos'dan öğrenmekteyiz.