Birinci Dünya Savaşı sonuna kadar, dört asır Osmanlı hakimiyetinde kalan Antakya, bu süre içinde Haleb vilayetinin, Haleb Merkez Sancağına bağlı bir kaza merkezi olarak yönetildi. XIX. yüzyılın ikinci yarısı ile XX, yüzyıla ait umumi salnamelerle Haleb Vilayeti salnamelerdeki kayıtlara göre, imparatorluğun çöküşüne kadar, herhangi bir değişiklik olmadan bu statüyü muhafaza ettiği anlaşılmaktadır. İstanbul'a uzak oluşu yanında Mısır'ın fethinden sonra bölgedeki askeri önemini yitirmiş olmasına ilaveten Ortadoğu'daki büyük geçiş yolları dışında kalmış olması gibi zaman içinde değişen koşullar nedeniyle Osmanlı Devleti için önemsiz ve bu sebeple ihmal edilmiş küçük bir kasaba olarak asırlarca kendi halinde yaşamıştır.
Müslüman mezarlığından şehrin görünüşü Tam ekran için Tıklayınız...
Seleucus krallarına başkentlik yapmış, Roma çağındaki ihtişamı dillere destan olmuş, imparatorluğun üç büyük metropolünden biri olarak imparatorların gözdesi olan ve bir zamanlar 'Doğunun Kraliçesi' lakabıyla anılmış olan Antakya'ya, Kanuni Sultan Süleyman, İran'a yapmış olduğu birinci sefer (Sefer-i Irakeyn) dönüşünde uğramıştır. 24 Kasım 1536'da vardığı Haleb'de sekiz gün kalarak kentteki cami, kale ve türbe gibi yerleri ziyaret eden Kanuni, Aralık ayının beşinci günü Antakya'ya gelmiş ve burada bir gece kaldıktan sonra ertesi gün İstanbul'a dönüş yolunda, İskenderun üzerinden Adana istikametinde yoluna devam etmiştir.
XX. Yüzyıla ait bir kartpostal Tam ekran için tıklayınız...
Mısır'ın Osmanlı hakimiyetine girmesinden sonra bu ülkeye giden her kafile muhakkak surette Antakya'da konaklar, ondan sonra yoluna devam ederdi. Ayrıca Hac yolunda olması nedeniyle hacılar için de bir uğrak yeri idi. Sadrazam Moralı Hasan Paşa H. 1115/M1703- 1704 yılında hacılar için Antakya'da bir cami, bir imaret, bir mektep ve bir de hamam vakfetmiştir.
Türkiye Diyanet Vakfı yayını olan İslam Ansiklopedisi'nin Antakya maddesinde kentin özellikle XVI. yüzyül olmak üzere Osmanlı dönemindeki nüfusu, mahalleleri, umumi yapıları, ekonomik hayatı ve esnafı hakkında ayrıntılı bilgiler bulunmaktadır.
Asiden su çeken dolaplar Naura Tam ekran için tıklayınız
XVI. yüzyılda Haleb vilayeti sayımları içinde Antakya: 1527'de 1006 hane (evli), 131 mücerret (bekar), 1537'de 1196 (evli), 265 mücerret (bekar), 1552'de 1087 hane (evli), 395 mücerret (bekar, 1570'de 1074 hane (evli), 287 mücerret (bekar(x), 1589'da 1064 hane (evli), 511 mücerret (bekar) nüfusa sahipti. Bu nüfus yirmi iki ile yirmi dört mahallede oturmakta idi. Bunlar arasında Debbüs (dörtayak), Haraccı Bekir ve Hallabünnemle (Basaliye) mahalleleri Osmanlı fethinden sonra kurulanlardır. sur içinde yer alan mahalleler içinde XVI. yüzyılda en kalabalık olanları Habibünneccar (Keşkekoğlu), Cülahan, Dörtayak, Kanavat ve 1552'den sonra ismine rastlanmayan Haraccı Bekir mahalleleriydi.
XVI. yüzyılda Antakya'da Meydan Hamamı, Beyseri Hamamı ve Mehmed Paşa Vakfı olan bir diğer hamam ile içinde 101, dışında iki dükkanı olan bir berdesten, Dörtayak mahallesinde alt katında yirmi sekiz, üst katında yirmi iki oda ve iki dükkan bulunan bir han vardı. Cafer Ağa Vakfı olan han-ı Sebil, yolcu ve devlet görevlilerinin kaldığı o devir içinde oldukça lüks bir konaklama yeri idi.
XVII. yüzyılın sonlarında Antakya'da vakıfları yirmi sekize ulaşan cami ve mescidler arasında Habib Neccar Cami ve zaviyesi ile Cami-i Kebir, en büyük yapılardı. Diğerleri mahalle ismini taşıyan mescidlerdi. Ayrıca Kapıağası Cafer Ağa Muallimhanesi, Farisiye Medresesi, Mağribiye Zaviyesi vardı. 1710 yılında yapılan bir sayımda çeşitli mesleklere mensup 1161 esnaf ve buna ilaveten 2332 erkek nüfus tespit edilmiştir. 1838'de Antakya'nın nüfusu 6.000 idi.
XIX. yüzyılın ilk yarısında, Osmanlı Devleti'ne başkaldıran Mısırlı Mehmed Ali Paşa'nın Suriye ve Anadolu'daki yayılma hareketinin başarıya ulaşması üzerine, 1833-1839 yılları arasında Mehmed Ali Paşa kontrolünde kalan Antakya'ya bu yayılma hareketini bastırmak amacıyla gönderilen ve Osmanlı ordularına karşı başarılar kazanmış olan Mehmed Paşa'nın oğlu İbrahim Paşa tarafından H.1248/M. 1832-1833 yılında bir kışla ile Asi Nehri yakınında bir saray inşa ettirilmiştir. Kentte Roma, Bizans ve Haçlılar dönemlerinden ayakta kalabilmiş son yapılar ile surlardan adeta işlenmiş hazır taş malzemenin elde edildiği bir ocak gibi istifade edilmiş, buralardan sökülen taşlar, kışlanın ve sarayın yapımında kullanılmıştır.
Antakya Askeri Kışlası Tam ekran için tıklayınız
1835 yılında İbrahim Paşa'nın yaptırdığı bir sayımda Antakya'da 6.000 Mısır askeri, 5.600 sivil ve büyük bölümü Suriyeli Ortodokslardan oluşan bir nüfus yaşamakta idi.