Antakya'nın Seleucuslar tarafından kurulduğu bilinmekle beraber Libanius, kentin kurucusunun Büyük İskenderun olduğundan bahseder. İÖ. 333 yılı Ekim ayında Arbela (Erbil) yöresinde Gavgamela Ovası'nda Pers hükümdarı Dara'yı (Büyük Dairus) mağlup eden Büyük İskender, fetihlerine devam etmek üzere güneye, Fenike'ye doğru ilerlerken, Antakya'nın doğusunda suyu çok tatlı olan bir pınarın başında durur ve kaynaktan çıkan suyun annesinin sütü kadar tatlı olduğunu söyleyerek pınara annesinin ismini verir: Olympias.

Orada bir çeşme yaptıran İskender, yörenin güzelliğine hayran olur ve bu yerde bir kent kurmayı arzular. Fakat fetihlerine devam etmek zorunda olduğu gerçeği karşısında buna vakit bulamaz ve sadece bir mabed ile bir hisarın inşasına başlanır. Bu rivayeti, Büyük İskender'in (başka yerlerde benzer şekilde yaptığı gibi) stratejik önemi olan bir bölgede, Makedonlar'dan oluşan bir garnizon teşkil etmiş olduğu şeklide düşünmek, dana gerçekçi bir yaklaşım olacaktır.
Büyük iskender

Antakya'nın Seleucus I. Nicator (İÖ. 312-280) tarafından kuruluşuna ait Libanius ve Malalas'ın rivayet şeklinde naklettikleri olaylar birbirinden farklıdır.
Büyükiskender

Büyük İskender'in İÖ 323'te ölümünden sonra imrapatorluğun yönetimini ve topraklarını paylaşan generallerinden Antigonos ve Seleucus I. Nicator arasındaki iktidar mücadelesinde, bu iki kumandanın, İÖ. 301 yılı Ağustos ayında İpsus'da (Puhut yöresinde bir düzlük) yaptıkları savaş Antigonos'un mağlubiyeti ile sonuçlanınca, Suriye ve Mezopotamya, Seleucus yönetimine geçti. Bu savaş sırasında Seleucus'un yönetim merkezi Tigris (Dicle) kenarındaki Seleucia, Antigonos'un yönetim merkezi ise Antakya'nın 5 km. kadar kuzeyindeki Antigonia isimli kentlerdi.
İpsus savaşından sonra Mezopotamya'dan Akdeniz'e kadar uzanan çok geniş bir bölgenin kontrol altında tutulmasının getirdiği zorunluluk, Seleucia'nın yeri bakımından çok içerilerde olması nedeniyle artık krallığın yönetim merkezi olarak kalmasını imkansız hale getirmişti.
Bu durum Seleucus'un, krallığın merkezini daha batıya taşımasını, kendine oralarda uygun bir yerde yeni bir başkent kurmasını gerekli kıldı. Bu amaçla Akdeniz'in en güzel limanlarından biri olan Seleucia Pieria'nun bulunduğu yer, topoğrafyası, deniz ulaşımına açık oluşu, zaptedilmesi zor bir akrepole sahip olması gibi özellikleri nedeniyle uygun bulundu ve İÖ 300 yılı Nisan ayında Seleucia Pieria (bugün Antakya'nın kazası olan Samandağ, daha eski ismi ile Süveydiye) başkent olarak kuruldu. Krallığın yönetimi Tigris kenarındaki Seleucia'dan, deniz kenarındaki Seleucia'ya taşındı.

Makedonlar'ın Grek mirasını, iç kısımlara kıyasla sahillerde daha iyi koruyup kontrol edebilmeleri ve buralardan yayılmaları, yönetim merkezinin sahilde yer almasının nedenleri arasındadır.

Seleucos1. Nikator

Seleucos, mağlup ettiği Antigonos'un yönetim merkezi olan Antakya yakınındaki Antigonia'yı tahrip ederek halkını kendi adına kurduğu bu yeni başkente naklettirdi. Ancak kısa bir süre sonra yeni başkentin Seleucus krallığı için sahip olması gereken bazı niteliklerden yoksun olduğu gerçeği ortaya çıktı. Krallığın egemenliği altında bulunan Küçük Asya, Fırat Havzası, merkezi ve güney Suriye ile Amik Gölü civarının kontrol altında tutulmasında, Seleucia Pieria'nın bu hakimiyetin sağlanması için başkent olarak uygun yerde olmaması ve denizden gelecek saldırılara açık bulunması, daha içeride bir kent kurulmasını zorunlu hale getirdi. Bu kentin Antakya sahasında olmasına karar veren Seleucus'un, yeni bir kent kurmak veya bu civarda b ulunan Antigonos'un başkenti Antigonia'yı ihya etmek seçeneklerinden, yeni bin kent kurma
fikrini benimsemesinde, mağlup ettiği bir kumandanın tahrip ederek ahalisini de Seleucia Pieria'ya naklettiği başkentini yeniden canlandırmasının prestij açısından uygun olmayacağı düşüncesinin ağır basmış olduğu kuvvetli bir ihtimaldir.

Antigonia'ya kıyasla su kaynakları açısından son derece zengin olan Daphne'ye (Harbiye) 6 km. mesafede bulunan müstakbel Antakya kentinin bulunduğu alan, Orontes (Asi Nehri) kıyısında olup denizden 22 km. mesafede, bir günlük nehir yolculuğundan sonra Akdeniz'e ulaşılabilen bir bölgede idi. Ayrıca denizden gelecek saldırılara karşı emniyet açısından yeteri kadar içeride bulunuşu yanında Seleucia Pieria ile arasındaki mesafenin, bir askeri birlik için bir günde kattedilebilir oluşu yer seçimini etkileyen diğer avantajlar arasındaydı.