Antakya'da ilk Seleucus yerleşmesi, bugunkü kentin kuzey kısmında, Asi Nehri boyunca, Seleucia Pieria'dan gelen yol ile kolay bağlantı kurabilecek bir alanda yer almakta idi.
Kuruluşunda uygulanan şehircilik nizamı ile Antakya, Helenistik çağ kentlerinin tipik bir örneğidir. Miletos'da doğmuş mimar ve şehirci Hippodamos'un geliştirdiği şehircilik nizamı olduğu için şehircilik tarihinde Hippodamos tarzı plan olarak isimlendirilen ve Helesnistik Çağ'da kurulan bir çok kentte uygulanmış olan bu nizam, belirli bir disiplin içinde birbirine dik ve paralel cadde ve sokakların meydana getirdiği yapı adalarından oluşan ızgara plandır.

Bu disiplin içinde kurulan kentlerde sokaklar kuzey-güney ve doğu-batı doğrultusunda gelişmekte idi. Ancak bu yönlendirme sabit bir kural olarak uygulanmamıştır. Topografyanın getirdiği zorlamalar karşısında sokaklar bazen başka yöne açılabilirdi. Her türlü arazide uygulanan ızgara plan bu nedenle düz arazilerde çok sade bir şema halinde oluşurken, arızalı arazilerde kurulan kentlerde ise hareketli bir çözüme kavuşurdu.

Hippokrates, kentlerin sıhhi olabilmeleri için doğuya, Aristoteles ise doğuya, eğer buna imkan yoksa güneye dönük olmaları gerektiğini söyler. Bunun yanında ilkçağ yazanlarının bazılarına göre, rüzgarların sabit bir yönden estiğine ve rüzgar ilahlarının işlerini kolaylaştırmak amacıyla sokakların rüzgar yönlerine uygun şekilde düzenlenmesi gerektiğine inanılırdı.

Antakya'nın kuruluş çalışmalarında Seleucus I. Nicator tarafından yapıların süpervizyonu ile görevlendirilen üç kişi, Attaeus, Perittas ve Anaxicratis aynı zamanda kuruluş ile ilgili kayıtlar da tuttular. Surların yapılması görevi mimar Xenarius'a verildi. Kent planının uygulanmasında kulelerin yerlerinin belirlenmesi için fillerden yararlanıldığı ve sokak istikametlerinin işaretlenmesinde buğday kullanıldığı, Libanius'un verdiği bilgiler arasındadır.


Agora, bugünkü çarşılar bölgesinde kurulmuştu ve boyutu Douro-Europus'da olduğu gibi takriben 160 m x 147 m idi. Belli başlı sivil yapılar Agora etrafında toplanmıştı.
Helenestik Çağda kurulan diğer kentlerle yapılacak benzetmeye göre Zeus adına bbir mabedden başka diğer tanrılar için mabedler, sivil yapılar (Özellikle hamamlar gibi) inşa edilmiş olması gerekmektedir. Bunlar arasında Bouleuterion (şehir idare meclis binası) ve bir tiyatronun inşa edildiği hakkında herhangi bir bilgi yoktur. Helenistik Çağda kralın oturduğu yerin (saray), kendine özgü bir planı yoktu. Biraz büyük bir ev (konak denebilir) bu görevi yapardı. O nedenle kuruluş çağında Antakya'da bir saraydan bahsetmemek gerekir.

En az Antakya kadar ünlü olan ve Antakya için bazen Daphne yakınındaki Antakya olarak tarif edilen banliyösü Daphne'den su getiren bir su kemeri ile Silpius eteklerinde sarnıçlar inşa edildiği, yapılan kanalizasyon tesisatı ile pis suların Orontes'e akıtıldığı bilinmektedir. Libanius, bahçeleri çiçek ve kuşlarla dolu evlerin, tepeciklerin eteklerinde eğimi takib ederek Orontes'e doğru yayıldıkları bir Antakya tarif eder.



Seleucus I. Nicator tarafından kente dikilen çok sayıda anıt arasında en ünlü olanı, günümüze kadar gelmiş kopyaları bulunan Antakya Tyche'sidir. Kentin talihinin koruyucusu, bolluk ve refahın simgesi olan bu ilahe (Roma çağında Fortuna ismi ile anılır) Silpius'u temsil eden bir kaya üzerine oturmuş, sol eli ile bu dağa dayanmaktadır. Sağ elinde tuttuğu buğday başağı kentin zirai zenginliğini, başındaki taç şehir surlarını ve tepedeki kaleyi simgelemektedir. Sağ ayağını bastığı nehir tanrısı şeklindeki çocuk figürü Orontes'i (Asi çocuk) temsil etmektedir. Helenistik Çağın ünlü ressamı Lysippus'un öğrencisi olan Sycyon'lu Eutychides'in eseri olan bu dev bronz heykel, İÖ 300'den biraz sonraki yıllarda dikildi. Kralın koruyucusu olduğuna da inanılan Antakya ilahesinin bir çok mermer ve bronz kopyaları yapılmış, Antakya darphanesinde basılan paralarda sembol olarak kullanılmıştır.
Antakya'nın ilk sakinleri yerli Suriyeliler, Makedonlar, Atinalılar, Giritliler, Kıbrıslılar, Antigonia'nın eski sakinleri, Argiveler ve Haraclidler (ki bunlar Silpius ile Daphe civarının eski sakinleri idiler) bir kısım yahudi ve emekli askerden oluşan heterojen bir topluluktu. Avrupa kökenli olanlar ile yerli halk, ayrı ayrı mahallelere yerleştirilmişti. Malalas, Atinalı ve Makedonların toplamının 5.300 kişi olduğunu söylerken, bu sayının sadece yetişkin erkekleri ifade edip etmediğine dair bir açıklama vermemiştir. Bu rakamın, aile reisi sayısını göstermesi halinde Antakya nüfusunun o çağda (esirler hariç olmak üzere) 17.000-25.000 civarında olduğu tahmin edilebilir.
Seleucus I. Nicator'dan (İÖ 312-280) sonraki Seleucus kralları döneminde kent, yeni yerleşmeler ve yapılar ile giderek daha büyük ve daha mamur bir görünüm kazanmaya başlamıştır. Antakya'nın kuruluş yıllarında Seleucus Krallığı'nın yönetim merkezi Seleucia Pieria idi. Seleucus I. Nicator'un ölümünden sonra hükümdar olan oğlu Antiochus I. Soter (İÖ 281-0-261) döneminde, yönetim merkezi Seleucia Pieria'dan Antakya'ya taşınmış ve bundan böyle Antakya, Seleucus İmparatorluğu'nun yeni ve son başkenti olmuştur.